Completo

Introducción 
Gran parte del cuerpo humano, principalmente en el intestino, piel y en otras mucosas como boca, pulmones y genitales, se encuentra colonizado por un número incalculable de microorganismos, que en su conjunto se conocen como microbioma (1). Este ecosistema está formado en su gran mayoría por bacterias, sin embargo, existen otros microorganismos como virus, hongos y parásitos que también lo conforman (2). En los humanos, la microbiota que reside en el aparato gastrointestinal es la que cuenta con la mayor cantidad de microorganismos, así como el mayor número de especies en comparación con otras partes del cuerpo. En el residen más de 1500 especies distribuidas en más de 50 filos taxonómicos, siendo los filos Firmicutes, los Bacteroidetes, seguidos por los Proteobacteria, Fusobacteria, Tenericutes, Actinobacteria and Verrucomicrobia los más abundantes, llegando a presentar al 90% de la población total de microorganismos en el humano (3) . Sin embargo, tanto la composición como la función de la microbiota intestinal es diferente entre individuos debido a diversos factores, siendo la genética, la alimentación, el lugar de residencia, la edad, el modo de nacer, el consumo de medicamentos, entre otros, los factores más importantes. Durante varios años, la microbiota intestinal, ha sido objeto de investigaciones debido a su participación activa en diversas funciones del hospedero como brindar protección contra infecciones provocadas por patógenos exógenos mediante la colonización de la superficie mucosa y la producción de sustancias de tipo antimicrobiano, controlar la proliferación y diferenciación de las células epiteliales, modificar la resistencia a la insulina, regular los ritmos circadianos y el apetito central mediante el eje cerebro-intestino, regular la digestión y el metabolismo y ayudar en el correcto desarrollo y funcionamiento del sistema inmunológico (4-6) . La modificación de la microbiota intestinal (disbiosis) está relacionada con diversas enfermedades en el ser humano como Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), obesidad, diabetes, alergias, enfermedades autoinmunes y cardiovasculares, entre otras (7-9). Estos cambios en la microbiota intestinal pueden estar asociados con un inadecuado desarrollo y funcionamiento del sistema inmunológico que radica en el tracto gastrointestinal. Las interacciones entre la microbiota intestinal y el sistema inmune del huésped puede resultar compleja, dinámica y dependiente del contexto. En este artículo, nos dimos a la tarea de revisar y ejemplificar el conocimiento más actual y relevante que relacionan a la microbiota intestinal con el correcto desarrollo y funcionamiento del sistema inmunitario.

Sistema inmunológico 
El sistema inmune se puede definir como un conjunto de órganos, células y mediadores solubles que tienen como función principal llevar a cabo la inmunidad, es decir, proteger al cuerpo contra aquellas cosas, propias o ajenas, que puedan generar un daño o causar una enfermedad(10). El sistema inmune está conformado por dos grandes brazos efectores, la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa o adquirida. La inmunidad innata representa la primera línea de defensa y provee una respuesta rápida pero no específica ante un estímulo inmunológico. Este tipo de inmunidad es conferida desde el momento en que se nace y se encuentra conformada por órganos como la piel, células como los granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos), mastocitos, monocitos, células dendríticas, macrófagos, células asesinas naturales (NK por sus siglas en inglés: Natural Killer) y las células linfoides innatas (ILC´s por sus siglas en inglés: Innate Lymphocytes Cells) y mediadores solubles como las interleucinas (IL), quimiocinas y las proteínas del complemento (11). Por otra parte, la inmunidad adquirida o adaptativa representa una respuesta menos rápida pero altamente específica ante un estímulo antigénico (12). Esta inmunidad se va desarrollando y especializando a lo largo de la vida dependiendo de los microorganismos a los que se han estado expuestos y se conforma por células como los linfocitos B (las únicas células productoras de anticuerpos) y T (generalmente categorizadas en cooperadoras, citotóxicas y reguladoras) y mediadores solubles como los anticuerpos y las IL específicas producidas por estos linfocitos (13). Ambos brazos de la inmunidad colaboran estrechamente entre sí y sus mecanismos de activación están perfectamente regulados con la finalidad de evitar problemas de sobreactivación o agotamiento celular, siendo la microbiota intestinal, un factor de suma importancia, figura 1.

Microbiota intestinal y el desarrollo del sistema inmune innato 
La colonización de las mucosas durante la vida temprana de los mamíferos representa un papel fundamental en la maduración del sistema inmunológico (6). La mayoría de los eventos que son críticos en la educación de la inmunidad pueden ocurrir durante los primeros años de vida, en los que la composición de la microbiota intestinal muestra la mayor variabilidad intra e interindividual antes de alcanzar una conformación más estable, similar a la de un adulto (6.14). La primera colonización de la microbiota intestinal en la infancia depende de la forma de nacer (cesárea vs. parto vaginal) y de la alimentación (formula vs. leche materna) (15). Como nacemos y lo que comemos durante el nacimiento pueden ser factores importantes para que los recién nacidos sean más susceptibles a las colonizaciones de la microbiota ambiental, causando impactos dañinos en el desarrollo de la inmunidad que pueden ser potencialmente duraderos. De hecho, la inmadurez del sistema inmune en los recién nacidos e infantes genera que sean más propensos a patógenos infecciosos, lo que convierte a las enfermedades infecciosas en la principal causa de muerte en los neonatos (16.17). El estudio de las relaciones causales mecanicistas entre la microbiota intestinal y la inmunidad del huésped, han sido informadas por el uso de los modelos animales libres de gérmenes (germ-free). Los primeros estudios que utilizaron estos modelos demostraron que la ausencia de la microbiota intestinal se encuentra asociada con defectos en la arquitectura del tejido linfoide y de sus funciones inmunitarias en el intestino (18). 

Fagocitos: Macrófagos y células dendríticas 
Unas de las poblaciones celulares estrechamente relacionadas con la microbiota intestinal son los fagocitos como los macrófagos, las células dendríticas y otras células no inmunes como las células epiteliales intestinales que también son capaces de fagocitar y presentar antígenos. Estas células tienen un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intestinal, en especial en la tolerancia inmunológica ante bacterias comensales y el reconocimiento inmune de bacterias patógenas. Los macrófagos intestinales se distribuyen principalmente dentro de la capa epitelial, la capa intraepitelial, la lámina propia y las estructuras del tejido linfoide asociado a intestino (GALT por sus siglas en inglés: Gut-Associated Lymphoid Tissues) como las placas de Peyer, los folículos linfoides aislados, etc. (19). A diferencia de los macrófagos que residen en otros tejidos como la piel o el hígado, una gran proporción de macrófagos que residen en el intestino (con fenotipo Tim-4-) se transforman directamente de monocitos que se encuentran en circulación. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que los macrófagos intestinales que presentan un fenotipo Tim-4+ CD4+ se mantienen localmente, mientras que otro porcentaje de macrófagos con fenotipo Tim-4- llegan al intestino a partir de monocitos periféricos (20). La localización y el desarrollo de estos macrófagos desde la periferia hasta el intestino están dirigidos por el receptor de quimiocinas CCR2, cuya expresión es inducida por las bacterias de la microbiota intestinal. La presencia continua de microbiota es de suma importancia para mantener una población normal de macrófagos intestinales y la falta de ella provocaría una señal quimiotáctica insuficiente afectando la reposición local de macrófagos (21) . La forma exacta en que el sistema inmunitario residente en el intestino logra discriminar entre organismos patógenos y comensales presentes en la microbiota aún no está clara, sin embargo, se sabe que las células T reguladoras (Tregs) y las células dendríticas (DCs por sus siglas en inglés: Dendritic cells) desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la tolerancia y la homeostasis inmunitaria en el intestino. Las DCs intestinales favorecen en gran medida la inducción de respuestas de tipo inflamatorio mediante células T cooperadoras tipo 2 (Th2 por sus siglas en inglés: T helper 2) y células Tregs (22). Las DCs representan la conexión entre el sistema inmune innato y el adaptativo, y por tal motivo, estas células se encuentran ubicadas estratégicamente dentro del intestino como en el GALT, incluidos los ganglios linfáticos mesentéricos (mLNs por sus siglas en inglés: mesenteric lymph nodes) y las placas de Peyer, además, se encuentran dispersas por toda la lámina propia subepitelial (23) . Las DCs interactúan con las bacterias que han obtenido acceso al GALT a través de la transcitosis por enterocitos especializados denominados células M; las DCs detectan a estos microorganismos por medio de los receptores tipo Toll (TLR por sus siglas en inglés: Toll like receptors), receptores que son capaces de reconocer patrones característicos en los microorganismos (24). Las DCs residentes del intestino se pueden clasificar en dos subgrupos dependiendo de la expresión diferencial de CD103 (integrina αE), el receptor de quimiocinas CX3CR1 y CD11b (25). Con la presencia de la microbiota intestinal, las DCs CD103+ son capaces de migrar desde el intestino a los mLNs y desencadenar la migración de las células T a la luz intestinal para inducir una respuesta inmunitaria a través del proceso de quimiotaxis que depende de CCR7 (26). La otra población de DCs residentes del intestino son las que presentan un fenotipo CD103- CD11b+ CX3CR1+, que se asemejan a los macrófagos, tienen menos capacidad de migración y son menos eficientes en la activación de las células T. Sin embargo, esta población de DCs pueden formar DCs transepiteliales y fagocitar patógenos entéricos invasivos, para después procesarlos y presentarlos (25). Por el contrario, en el caso de disbiosis de la microbiota intestinal, como en el caso del modelo de infección por salmonella, son las DCs CD103+ las que se acumulan en la capa del epitelio entérico y forman a las DCs transepiteliales con el fin de fagocitar bacterias patógenas (27) . Curiosamente, se ha demostrado recientemente que las DCs CX3CR1hi pueden transportar Salmonella no invasiva a los mLNs de una manera dependiente de de CCR-7e inducir respuestas de células T y producción de anticuerpos IgA en ausencia de MyD88 (por sus siglas en inglés: Myeloid differentiation primary response 88) o en condiciones de disbiosis inducida por antibióticos (28). Con estos hallazgos, se establece que las bacterias comensales pertenecientes a la microbiota tienen un papel central en la regulación de la migración a los mLNs de los fagocitos CX3CR1hi con la finalidad de regular las respuestas inmunológicas intestinales o la autoinflamación.

Células linfoides innatas

La influencia de la microbiota no se limita al desarrollo del brazo mieloide del sistema inmunitario innato. Sin embargo, la regulación de células linfoides innatas por la microbiota parece seguir reglas y mecanismos que son diferentes de los principios aplicados a la regulación de células mieloides. Las ILCs son miembros y constituyentes esenciales del compartimiento innato del GALT (29) . La característica más significativa que las distingue de las células B o T es que las ILCs no requieren reordenamiento del gen receptor de antígenos mediados por el gen activador recombinante (RAG) para su desarrollo (30). Por tal motivo, las ILCs no expresan receptores específicos para el reconocimiento de antígenos, como los receptores de células T o B, sin embargo, poseen un espectro amplio de receptores de superficie que incluyen receptores activadores e inhibidores, así como citocinas importantes para su adecuada diferenciación en células asesinas o en otro subgrupo (31). Las ILCs se desarrollan en ausencia de la microbiota, sin embargo, su correcto funcionamiento es dependiente de la colonización microbiana comensal del intestino (32). Más que ejercer un efecto durante la linfopoyesis, diversas señales que son provenientes de los microorganismos comensales parecen influir en la maduración y en la adquisición de sus funciones específicas (33-35). La familia de las ILCs consiste en dos grupos, en células citotóxicas (células asesinas naturales) y células no citotóxicas (ILC1, ILC2 e ILC3). La mayoría de los estudios que han examinado la influencia de la microbiota sobre las ILCs se han centrado en las ILC3. La importancia de las ILC3 en la interacción huésped-microbiota se hizo evidente cuando se demostró que su agotamiento, y por ende la anulación de la producción de IL-22, produce una pérdida de contención bacteriana en el intestino (36) . La microbiota también influye en las interacciones de las ILC3 con otros componentes del sistema inmunológico, por ejemplo, la presentación de antígenos microbianos por parte de las ILC3 limita las respuestas de células T específicas de comensales con la finalidad de mantener la tolerancia hacia bacterias de la microbiota intestinal (37). La detección microbiana y la producción de IL-1β por los macrófagos intestinales promueve la secreción del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF por sus siglas en inglés: granulocyte–macrophage colony-stimulating factor) por parte de las ILC3, que se requiere para la función de los macrófagos y la inducción de la tolerancia oral (38). La detección de flagelina por parte de las DCs CD103+ es requerido para la producción de IL-22 mediada por IL-23 por las ILCs ( (39). Además, la producción de linfotoxina-α (también conocida como factor de necrosis tumoral-β) por parte de las ILC3 es crucial para la producción de IgA y para la homeostasis de la microbiota en el intestino (40). Es importante mencionar que la microbiota intestinal también podría influir en la activación de los otros subgrupos de ILCs. Por ejemplo, las ILC2 son activadas por IL-25 producida por las células epiteliales quimiosensoriales, que se produce de forma dependiente de la microbiota (35-41). Por otra parte, la depleción del factor de transcripción T-bet del linaje ILC1 (también conocido como factor de transcripción T-box TBX21) en el sistema inmunitario innato, da como resultado una inflamación intestinal dependiente de ILCs provocada por Helicobacter typhlonius ( (42). Aunque estos ejemplos resaltan la importancia de las señales microbianas para la maduración y función de las ILCs, los mecanismos precisos a través de los cuales ejercen su influencia siguen sin estar claros y, en algunos casos, son controvertidos, figura 2. Conclusión El microambiente en el intestino está moldeado de manera sofisticada por las interacciones recíprocas entre la microbiota intestinal y el sistema inmunitario innato local. Las bacterias comensales son necesarias para el desarrollo estructural de los GALT y para preparar varias células inmunitarias para una función inmunitaria adecuada. La importancia de la microbiota en la salud y la enfermedad de los mamíferos está claramente reconocida y, en muchos casos, el sistema inmunológico proporciona el vínculo causal entre las alteraciones microbianas asociadas a la enfermedad y los mecanismos fisiopatológicos del huésped.

Palabras clave: Sistema inmune Disbiosis Microbiota intestinal

2024-02-07   |   82 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 18 Núm.2. Julio-Diciembre 2023 Pags. 31-38 Rev Invest Cien Sal 2023; 18(2)